Prema ostacima materijalne kulture, užički kraj bio je naseljen u praistorijsko doba. Nalazišta neolitskog perioda otkrivena su na velikom broju lokaliteta (pećina Megara, u južnom delu sela Stapari, Potpećka pećina u selu Potpeć). Krajem XII veka Užice sa okolinom ulazi u sastav Nemanjine srednjovekovne feudalne države, što potvrđuje i povelja manastira Studenice iz 1196. godine.

Prvi siguran pomen Užica nađen je u dokumentu iz Dubrovačkog arhiva od 9. oktobra 1329. godine. Polovinom XIV veka širim područjem Užica upravljao je Vojislav Vojinović, a po njegovoj smrti, vlast je preuzeo Nikola Altomanović. Šireći svoju vlast i teritoriju ugrožavao je Dubrovnik, bosanskog bana Tvrtka i kneza Lazara. Udruženim snagama knez Lazar i bosanski ban Tvrtko su uhvatili Nikolu Altomanovića 1373. godine i oslepeli ga. Užički kraj od tada je u sastavu države kneza Lazara. Posle pada srpske despotovine osvojili su ga Turci. U XVI veku Užice je bilo središte nahije i kadiluka, a tokom XVII veka postao je značajno zanatsko i kulturno središte.

U vreme austro-turskih ratova, krajem XVII i u XVIII veku, grad je postao velika vojna baza, a u vreme Prvog srpskog ustanka značajno vojno i strategijsko mesto. Srpski ustanici oslobodili su  užičku varoš 1805. godine, a 1807. tvrđavu. Užice je postalo važan ustanički centar. Posle sloma Prvog srpskog ustanka, 1813. godine, ponovo je palo pod tursku vlast. Konačno je oslobođeno 1862. godine.

Prema prvom sačuvanom popisu stanovništva posle iseljavanja Turaka, u Užicu je bilo 3163 stanovnika. Usvajanjem urbanističkog plana 1871. godine otpočela je njegova intenzivna gradnja. Varoš ekonomski jača, cvetaju zanatstvo i trgovina, osnivaju se esnafi.

Trećeg maja 1899. godine kralj Aleksandar Obrenović postavio je kamen temeljac za izgradnju prve hidrocentrale na Đetinji. Električno osvetljenje grad je dobio 2. avgusta 1900. godine, a u maju 1901, krenula je u probni rad Tkačka radionica. Razvojem industrije i trgovine stvoreni su uslovi za osnivanje prvih bankarskih ustanova: Građanske štedionice (1884), Trgovačke banke (1908), Užičke kreditne zadruge (1911). Telegrafska služba je uvedena 1860., a telefonska 1904. godine.

Krajem XIX i početkom  XX veka u Užicu se osnivaju  patriotska, kulturna i sportska udruženja: Narodna odbrana, Kolo jahača “Knez Mihailo”, Streljačka družina, Velosipedsko društvo, Planinarsko društvo, Savez trezvene mladeži, Đačka družina “Napredak”, Pevačko društvo “Zlatiborska vila”, Sokolsko društvo “Dušan Silni” i druga.

Posle završetka Balkanskih i Prvog svetskog rata u Užicu se ubrzano počela obnavljati proizvodnja i industrija. Osnovana je Fabrika za preradu kože u Vrelima, železnička Kolska radionica, a 1928. u grad je iz Slovenije preseljena Fabrika oružja i municije Jakova Pošingera (danas “Prvi Partizan”- Namenska proizvodnja). Obnovljene su stare bankarske ustanove, a osnovane su i nove: Privredna banka, Užička prometna banka i Užička oblasna banka.

Razvijala se putnačka železnička mreža: pruga Užice – Vardište, put Užice – Kraljeve Vode na Zlatiboru, put Užice – Kadinjača – Bajina Bašta.

U periodu Drugog svetskog rata 1941-1945, Užice je bilo središte značajnih istorijskih događaja (Užička republika).

Posle Drugog svetskog rata grad se polako razvija u veliki privredni i kulturni  centar zapadne Srbije. U gradu postoje osnovne, srednje i visoke škole, Učiteljski fakultet, Narodno pozorište, Narodni muzej, Istorijski arhiv, Gradska galerija, Narodna biblioteka.